血液・免疫・感染症内科学

• 患者組織移植モデル開発による全般的疾患モデル構築から腫瘍幹細胞純化と創薬開発支援

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、ヒト造血・免疫系の動態や制御プロセスをin vivoで評価するモデルとして頻用されている。さらに、この系はヒト疾患再現モデルとして、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や病態解明、幹細胞標的治療の開発、あるいはマウス内への、ヒト細胞への感染実験モデル・ワクチン開発、薬剤安全性の前臨床試験への応用が期待されている。しかし、現在の異種移植系では、マウス内のヒト造血がB細胞系に偏る、赤芽球系・巨核球系の造血がみられない、急性白血病以外の腫瘍細胞の生着効率が低い、などの問題点が挙げられる。本研究では、これらの問題点を克服するため、「完全マクロファージ寛容」「骨髄ニッチのオープン化」導入により、マウス環境を改変した次世代患者組織移植モデルを開発し、あらゆる疾患を再現可能な全般的疾患再現モデル構築によって、腫瘍性幹細胞純化・創薬開発の支援基盤を確立する。（竹中克斗）

• 造血器腫瘍に対する免疫療法の開発

近年、造血器腫瘍に対する治療法が大きく進展しています。とくにキメラ抗原受容体 (CAR: Chimeric Antigen Receptor) 導入T細胞 (CAR-T細胞) や二重特異性抗体などの免疫療法は、再発難治の悪性リンパ腫や多発性骨髄腫に対して顕著な治療効果を誘導できることが示され、保険診療内で実施できるようになりました。当教室ではこれまでに、がん免疫療法の開発研究を進めてきました。その強みを活かして、これらの免疫療法をどのように実臨床で活用すれば最大限の治療効果が得られるのか、治療を受けた患者様の血液を詳細に解析することで明らかにする研究を進めています。そして、得られた結果を新たな免疫療法の開発に応用していく試みも同時に進めています。研究成果の1つは、愛媛大学医学部発バイオベンチャーの設立に繋がって、愛媛発の創薬も目指しています。このように、最先端の研究成果を一刻も早く患者様に還元できるよう、日々臨床と研究に取り組んでいます。(越智俊元)

• 血栓止血領域

血小板は出血に対する生体防御反応としての生理的止血血栓と、血管内腔を閉塞し脳梗塞・心筋梗塞などの血栓症を招来する病的血栓の形成に深く関与している。私どもは病的血小板血栓形成機序の解明とその制御手段の開発をめざしている。特に、血小板表面にある粘着蛋白レセプターの機能に焦点を当て、遺伝子工学的手段を用いてそのレセプターの活性化機構を検討している。その結果、レセプター機能の発現に重要な部位のいくつかを分子レベルで同定した。これらの部位が機能を制御している機構を明らかにして、レセプター機能阻害剤の開発に結びつける方向で研究を進めている。また、先天性凝固異常症の遺伝子解析を進めると共に、先天性血小板減少症の遺伝子解析も行っている。その中で、私達は若年性動静脈血栓症と血小板減少が並行して多発している家系の遺伝子解析から、まだ機能が知られていないG蛋白共役型受容体遺伝子の変異を同定した。本家系での原因遺伝子は血小板減少と血栓性素因の両病態に関連していると考え、患者血小板の解析を進めており、私達が作成したモノクローナル抗体を用いて血小板機能と細胞内シグナル伝達との関連を解析している。本家系での病態が明らかになれば、その知見は血小板減少症および血栓症の新たな治療薬の開発戦略の基盤になると思われる。（山之内純）

• 白血病・骨髄増殖性腫瘍における遺伝子異常

白血病や骨髄増殖性腫瘍の発症・進展機構を分子レベルで検討している。これまでに、多くの白血病細胞株を樹立し、それらを用いて造血細胞の増殖・分化につき、サイトカインのシグナル伝達機構に焦点を当て解析してきた。また、新たな融合遺伝子異常を同定し、造血幹細胞の増殖・分化に関連あると思われる分子をgene silencing technology の手法を用いて解析を進めている。その中でも、私達はZNF521 に注目して解析を行っている。この転写因子はヒトCD34陽性造血幹細胞や多くの急性骨髄性白血病細胞に高発現している。白血病細胞株のZNF521の発現を抑制することによって、多分化能を有する未熟造血細胞が赤血球系に分化することを初めて明らかにした。さらに、ZNF521のマウスホモローグであるEvi3遺伝子をノックアウトしたマウスを作製し、造血機能はもちろん、その生体内での機能を網羅的に解析している。また、骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子異常としてJAK2変異、MPL変異、Calreticulin変異が発見されているが、それぞれの変異を有する患者の疾患の特徴について調査すると共に、その機構について解析を行っている。（山之内純）

• 膠原病の病態解析と新たな治療法の開発

膠原病は難治性で、新たな治療法の開発が望まれている。これまでに生理活性物質を用いて効率よい寛容型樹状細胞の誘導法を確立した。さらに、これらを用いて抗原特異的制御性T細胞誘導法を確立し、新たな細胞療法を目指して研究をすすめている。対象疾患は、間接リウマチとシェーグレン症候群である。（松本卓也）

• 膠原病・リウマチ疾患における新たな自己抗体および活動性バイオマーカーに関する研究

膠原病・リウマチ疾患の診断・治療においては、その指標となる自己抗体や活動性バイオマーカーが重要である。このため、無細胞タンパク質合成系や絶対定量プロテオーム解析を用いて、ループス腎炎やANCA関連血管炎の新たな自己抗体やバイオマーカーの研究をすすめている。ループス腎炎においては、新たな自己抗原としてRRP8やTNP-1を発見した。ANCA関連血管炎においては、厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班で集められた血清を用いて、target proteomicsの手法によって、TIMP-1など有望な活動性バイオマーカーを見出した。これらの研究成果はいずれも国際的に高く評価されている。現在、これらのマーカーが実臨床に役立つかどうか検証している。（石﨑淳）

• ブロック拠点病院のない四国地域における中核拠点病院の機能評価と介護・療養体制整備

ブロック拠点病院を有しない四国地区においてもHIV感染者・エイズ患者は少なくなく、当院においても累計220名以上の患者を診療している。四国地区では近年、HIV感染者・エイズ患者数は増加傾向にある。中核拠点病院への患者集中が進む一方で、他の拠点病院においても診療および病診・病病連携の充実が求められている。しかし、診療経験の不足や対応困難例への不安などから、十分な受け入れ体制が整っていない施設も依然として認められる。
さらに四国地区は、全国と比較して高齢化率が高く、エイズ発生率も高い地域であり、中高年のHIV感染者・エイズ患者が多いという特徴を有する。中年期の患者であっても、合併症などにより日常生活に支障を来し、自宅外での長期療養を必要とする症例がみられる。また、治療そのものへの対応に加え、家族支援、就労、経済的問題など、社会的課題への対応が必要となる場面も少なくない。
このような背景を踏まえ、本研究では、当院を基盤として四国4県のエイズ治療中核拠点病院と連携し、以下を柱として取り組んでいる。

① 拠点病院を中心とした教育講演、意見交換会、研修教材の作成

② 高齢者施設・福祉療養施設を対象とした研修会の開催、出張研修、意見交換

③ 地域で活用可能な実践的ポケット版小冊子の作成

④ 在宅介護職員を対象とした実地研修

⑤ 拠点病院、高齢者施設、福祉施設におけるHIV診療および受け入れ実態の調査
以上を通じて、四国地域におけるHIV診療体制の機能強化と、高齢化を見据えた介護・療養体制の整備を進めている。（末盛浩一郎）

• SFTS抗原に対する抗体産生に関わるB細胞抗原受容体レパトア解析

重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は、2011年に中国で初めて報告されたバンヤンウイルス属のSFTSウイルス（SFTSV）によるマダニ媒介性感染症である。日本では2013年に初めて患者が報告されて以降、近年では年間100例以上の発症が認められている。SFTSの致死率は15～25％と高く、ウイルス感染症の中でも重篤な疾患であり、その病態はウイルス性出血熱として位置付けられている。しかしながら、いまだ有効な治療法は確立されておらず、発症および重症化機構の解明が喫緊の課題である。
これまで我々は、SFTS患者の末梢血において異型リンパ球の出現を認め、その表現型がB細胞であることを明らかにしてきた。同様の所見は他施設からも報告されており、一般的なウイルス感染症では稀な現象であることから、SFTS特有の病態に関与している可能性が示唆される。このことは、感染防御において中心的役割を担う抗体を介した液性免疫応答に、質的あるいは量的な変化が生じている可能性を示している。
一方、我々は基礎研究において、SFTS感染時に活性化されるB細胞およびそれに由来する抗体を検出・評価する手法を確立した。本研究では、本手法を臨床検体に応用し、SFTS抗原に対するB細胞抗原受容体（BCR）レパトアの解析を行うことで、抗体応答の特性と病態との関連を明らかにすることを目的とする。
本研究により、SFTSにおける免疫応答の実態解明が進み、新規治療戦略の開発につながることが期待され、社会的意義は大きい。
（末盛浩一郎）