血液・免疫・感染症内科学

• 患者組織移植モデル開発による全般的疾患モデル構築から腫瘍幹細胞純化と創薬開発支援

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、ヒト造血・免疫系の動態や制御プロセスをin vivoで評価するモデルとして頻用されている。さらに、この系はヒト疾患再現モデルとして、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や病態解明、幹細胞標的治療の開発、あるいはマウス内への、ヒト細胞への感染実験モデル・ワクチン開発、薬剤安全性の前臨床試験への応用が期待されている。しかし、現在の異種移植系では、マウス内のヒト造血がB細胞系に偏る、赤芽球系・巨核球系の造血がみられない、急性白血病以外の腫瘍細胞の生着効率が低い、などの問題点が挙げられる。本研究では、これらの問題点を克服するため、「完全マクロファージ寛容」「骨髄ニッチのオープン化」導入により、マウス環境を改変した次世代患者組織移植モデルを開発し、あらゆる疾患を再現可能な全般的疾患再現モデル構築によって、腫瘍性幹細胞純化・創薬開発の支援基盤を確立する。（竹中　克斗）

• 造血器腫瘍に対する免疫療法の開発

がんに対する免疫細胞療法は、手術、化学療法、放射線療法など、これまでの治療法に抵抗性を示す難治性がんにも効果が期待できる新たな治療法として幅広く認知されるようになりました。この時代の潮流の中で、免疫療法の有効性と安全性とを共に高めることが、今後のがん治療開発において求められています。我々のグループは、免疫細胞の中でも特に重要な働きを担うT細胞に着目して、これまでに難治性造血器腫瘍を対象としたT細胞療法の開発研究ならびに臨床試験を行って参りました。最近では、遺伝子改変技術をうまく応用して、T細胞をがん細胞特異的に活性化し、選択的にがん細胞を攻撃するための改変タンパクの作製にも成功しております。有効かつ安全ながんに対する次世代型T細胞療法の確立を目指して、最先端の研究成果を一刻も早く患者様に還元できるよう日々研究に取り組んでいます。（越智　俊元）

• 血栓止血領域

血小板は出血に対する生体防御反応としての生理的止血血栓と、血管内腔を閉塞し脳梗塞・心筋梗塞などの血栓症を招来する病的血栓の形成に深く関与している。私どもは病的血小板血栓形成機序の解明とその制御手段の開発をめざしている。特に、血小板表面にある粘着蛋白レセプターの機能に焦点を当て、遺伝子工学的手段を用いてそのレセプターの活性化機構を検討している。その結果、レセプター機能の発現に重要な部位のいくつかを分子レベルで同定した。これらの部位が機能を制御している機構を明らかにして、レセプター機能阻害剤の開発に結びつける方向で研究を進めている。また、先天性凝固異常症の遺伝子解析を進めると共に、先天性血小板減少症の遺伝子解析も行っている。その中で、私達は若年性動静脈血栓症と血小板減少が並行して多発している家系の遺伝子解析から、まだ機能が知られていないG蛋白共役型受容体遺伝子の変異を同定した。本家系での原因遺伝子は血小板減少と血栓性素因の両病態に関連していると考え、患者血小板の解析を進めており、私達が作成したモノクローナル抗体を用いて血小板機能と細胞内シグナル伝達との関連を解析している。本家系での病態が明らかになれば、その知見は血小板減少症および血栓症の新たな治療薬の開発戦略の基盤になると思われる。（山之内純）

• 悪性リンパ腫の発症機構と予後因子の解析

悪性リンパ腫の予後不良グループから、遺伝子クローニング法により腫瘍関連遺伝子を同定し、これら遺伝子の解析を試みている。現在までに同定した遺伝子としては、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫からAurora-A、濾胞性リンパ腫からAIDならびにIRF-8等があり、これら遺伝子発現を用いた悪性リンパ腫の治療応用を検討中である。当科で経験した悪性リンパ腫患者の臨床データならびに臨床サンプルから、統計学的手段を用いて複数の予後因子も検討している。B細胞表面抗原であるCD21が、他のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫予後因子からは独立し、患者予後に相関することを明らかにした。さらに、CD21の発現は、細胞接着因子LFA-1の発現を増強し、腫瘍進展を抑制するという結果が、基礎的な検討により得られている。また、高齢者びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫により深く関与する因子は、患者PSと性別であることも報告した。当科で特に経験の豊富なprimary ocular adnexal (POA) MALTリンパ腫の、臨床データ並びに発症病因の検討をおこなっている。このPOA-MALTリンパ腫の予後に最も関与するのは、放射線治療の有無である事を報告した。現在、このPOA- MALTリンパ腫の病因は不明とされており、患者検体からgenomic DNAを用いてその同定を試みている。（薬師神芳洋）

• 白血病・骨髄増殖性腫瘍における遺伝子異常

白血病や骨髄増殖性腫瘍の発症・進展機構を分子レベルで検討している。これまでに、多くの白血病細胞株を樹立し、それらを用いて造血細胞の増殖・分化につき、サイトカインのシグナル伝達機構に焦点を当て解析してきた。また、新たな融合遺伝子異常を同定し、造血幹細胞の増殖・分化に関連あると思われる分子をgene silencing technology の手法を用いて解析を進めている。その中でも、私達はZNF521 に注目して解析を行っている。この転写因子はヒトCD34陽性造血幹細胞や多くの急性骨髄性白血病細胞に高発現している。白血病細胞株のZNF521の発現を抑制することによって、多分化能を有する未熟造血細胞が赤血球系に分化することを初めて明らかにした。さらに、ZNF521のマウスホモローグであるEvi3遺伝子をノックアウトしたマウスを作製し、造血機能はもちろん、その生体内での機能を網羅的に解析している。また、骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子異常としてJAK2変異、MPL変異、Calreticulin変異が発見されているが、それぞれの変異を有する患者の疾患の特徴について調査すると共に、その機構について解析を行っている。（山之内純）

• 膠原病の病態解析と新たな治療法の開発

膠原病は難治性で、新たな治療法の開発が望まれている。これまでに生理活性物質を用いて効率よい寛容型樹状細胞の誘導法を確立した。さらに、これらを用いて抗原特異的制御性T細胞誘導法を確立し、新たな細胞療法を目指して研究をすすめている。対象疾患は、間接リウマチとシェーグレン症候群である。（長谷川均）

• 膠原病・リウマチ疾患における新たな自己抗体および活動性バイオマーカーに関する研究

膠原病・リウマチ疾患の診断・治療においては、その指標となる自己抗体や活動性バイオマーカーが重要である。このため、無細胞タンパク質合成系や絶対定量プロテオーム解析を用いて、ループス腎炎やANCA関連血管炎の新たな自己抗体やバイオマーカーの研究をすすめている。ループス腎炎においては、新たな自己抗原としてRRP8やTNP-1を発見した。ANCA関連血管炎においては、厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班で集められた血清を用いて、target proteomicsの手法によって、TIMP-1など有望な活動性バイオマーカーを見出した。これらの研究成果はいずれも国際的に高く評価されている。現在、これらのマーカーが実臨床に役立つかどうか検証している。（長谷川均）

• 重症熱性血小板減少症候群（SFTS）に対するウイルス特異的免疫応答の解析および臨床試験・治験

重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は2011年に中国で初めて報告された新興感染症であるが、その病態は不明な点が多い。我が国でも2013年以降患者の報告が相次いでおり、その解明が待たれている。私たちはSFTS症例では異型リンパ球の出現を認め、EBウイルスやヒトサイトメガロウイルス感染症などと異なり、この異型リンパ球がＢ細胞であることを明らかにした。つまり、通常のウイルス感染症とは免疫応答が異なることが示唆されるため、現在症例を蓄積し解析を行っている。一方、本疾患は致死率が10～30%と極めて高く、有効な治療法が確立されていないため、治療法の確立も極めて重要な課題である。ファビピラビルは新興型インフルエンザが発生し、本剤を当該インフルエンザウイルスへ使用すると国が判断した場合のみ、患者への投与が検討される医薬品であるが、SFTSウイルスを感染させた動物を対象とした実験結果から、ファビピラビルがSFTSにも有効であることが示された。この結果を受け、当院では臨床試験（2016年～、多施設共同・オープンラベル・非対照試験）および治験（2018年～、多施設共同・オープンラベル・既存対照試験）を行っている。SFTS患者に対する治療の一つとして期待されている。（末盛浩一郎）

• HIV感染者・エイズ患者に対する中核拠点病院の機能評価と医療体制の整備

四国地区は高齢化率が29%前後の地方であり、都市に比べ高齢者のHIV/AIDS患者が多いことに加え、HIV治療薬の劇的な進歩に伴い、患者の高齢化が更に進むことが予想されている。これまで、愛媛県下ではエイズ中核拠点病院に患者が集約されてきたが、HIV感染症が慢性疾患へと変化した今、地域の病院や介護療養施設に至るまで幅広い診療体制の構築が必要となっている。一方、疾患に対する偏見、不安、経験不足から他施設への紹介や受け入れに難渋することも少なくなく、地域への啓発活動も重要である。このような背景から、①拠点病院を中心とした教育講演、意見交換、研修教材の作製、②愛媛県の高齢者施設におけるHIV感染症等に関する研修会の開催および実態調査、③福祉療養施設への出張研修、意見交換、④地域で実践的なポケット版小冊子の作製、⑤在宅介護職員への実地研修を行い、愛媛県下のHIV/AIDS診療体制の充実に努め、更には同じ問題を抱えている四国の他県にもこの研究参加を促し、活動範囲の拡大を検討している。（末盛浩一郎）