研究面では、血液、感染症、自己免疫疾患などを主な研究対象としており、分子・細胞生物学、免疫学、遺伝学、生化学的な側面から検討を加えています。
臨床の場で遭遇した問題点や疑問をテーマにした研究を展開しており、研究成果を臨床の場に還元し、治療成績の向上に貢献できる研究を目指しています。 研究成果は国内外の学会で発表するとともに、権威ある国際誌に論文を発表するように心掛けており、愛媛から世界に発信できる研究成果が得られるよう努力しています。
これまでの研究成果は業績欄を参照してください。
患者組織移植モデル開発による
全般的疾患モデル構築から腫瘍幹細胞純化と創薬開発支援
Cancer stem cell purification and drug discovery support by the overall disease model using a new PDX model
ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、腫瘍性幹細胞研究や患者腫瘍組織移植モデルによる抗がん剤の治療効果予測への応用が期待されています。さらに、多様ながん免疫療法の開発過程で、マウス内でヒト造血系を再構築したヒト化マウスをベースに、ヒト免疫系と腫瘍の相互作用を再現し、ヒト特異的免疫療法をin vivoで評価可能な前臨床モデルの開発も求められています。しかし、この分野への展開には、「ヒト化マウスにおけるヒト腫瘍の全般的生着効率の向上」と「至適がん免疫療法評価モデルの構築」が必須です。本研究では、これらの問題点を克服するため、我々が独自に開発したヒト化マウスとキメラ抗原受容体遺伝子改変技術を組み合わせ、免疫腫瘍学分野における次世代ヒト化マウス患者腫瘍組織移植モデルプラットフォームを樹立し、がん免疫創薬開発を支援する基盤的技術の確立を目指しています。
造血器腫瘍に対する免疫療法
-Bedside ⇔ Bench-
Development of immunotherapy for hematologic malignancies
造血器腫瘍に対する主な治療法として、抗がん剤治療 (化学療法)・放射線治療・造血幹細胞移植治療がよく知られています。造血器腫瘍は、進行した腫瘍であったとしても治癒する可能性が高いことが大きな特徴の1つでありますが、やはり再発難治例も多く経験されます。その中で、この15年ほどで新たに開発されてきた免疫療法に注目が集まるようになりました。例えば、成分採血装置を用いて患者様からリンパ球を採取したあと、キメラ抗原受容体 (CAR: Chimeric Antigen Receptor) とよばれる人工的な遺伝子をT細胞に導入してCAR-T細胞を作製し、患者様に輸注して治療するCAR-T細胞療法 (再生医療等製品) や、遺伝子改変技術を駆使して作製された抗体医薬品である二重特異性抗体療法 (BsAb: Bispecific Antibody) などが挙げられます。病状にもよりますが、再発難治例の約半数の患者様において治療効果が期待できることから、国内でも保険収載され実臨床で盛んに使用されるようになりました。その一方で、サイトカイン放出症候群 (CRS: Cytokine Release Syndrome) などの免疫療法に纏わる特有の合併症に注意を払う必要性があることも明らかとなりました。
当院は愛媛県内で唯一のCAR-T細胞療法診療施設であり、当科では再発難治であるB細胞悪性リンパ腫の患者様のCAR-T治療に取り組んでいますが、これからのがん免疫療法には、「どのようにすれば安全に高い治療効果を誘導できるか」が重要な課題として求められています。また、体内で腫瘍を攻撃しつつ長生きできるCAR-T細胞を作製する技術開発や、標的となる抗原を限定しない汎用性の高いBsAbの開発なども求められています。我々の研究グループでは、これまでに遺伝子改変技術を応用して、CAR-T細胞とBsAbの治療効果の特徴や違いを比較解析し (Maruta M, et al. Sci Rep, 2019)、CAR-T細胞が腫瘍細胞を認識するために重要な一本鎖抗体 (scFv) を自由に改変することで、高い治療効果をもつCAR-T細胞を網羅的に作り出す技術を開発してきました (Ochi T, et al. Commun Biol, 2021)。そして、愛媛大学医学部からOptieum Biotechnologies株式会社を設立し、我々の技術を新たなCAR-T創薬に繋いでいくために共同研究も行っています。さらに、実臨床で用いられている抗体医薬品に結合させて使用するB-BiTEと呼ばれる新たなモダリティを創出し、複合的にリンパ球を活性化できる多数の新型BsAbを簡単に作り出すことにも成功して、世界的にも注目されています (Konishi T, et al. Blood, 2023)。このように我々のグループは、患者様の治療を通して学ばせていただいたことを、次世代型免疫療法の開発そして新たな治療の確立に繋げることを目標にしています。最先端の研究成果を愛媛から世界に向けて発信し、一刻も早く患者様に還元できるよう、日々臨床と研究に取り組んでいます。
【CAR-T療法についてはこちら】
患者様向け
医療機関向け
血栓止血領域 Thrombosis and Hemostasis area
血小板は出血に対する生体防御反応としての生理的止血血栓と、血管内腔を閉塞し脳梗塞・心筋梗塞などの血栓症を招来する病的血栓の形成に深く関与している。私どもは病的血小板血栓形成機序の解明とその制御手段の開発をめざしている。特に、血小板表面にある粘着蛋白レセプターの機能に焦点を当て、遺伝子工学的手段を用いてそのレセプターの活性化機構を検討している。その結果、レセプター機能の発現に重要な部位のいくつかを分子レベルで同定した。これらの部位が機能を制御している機構を明らかにして、レセプター機能阻害剤の開発に結びつける方向で研究を進めている。
また、先天性凝固異常症の遺伝子解析を進めると共に、先天性血小板減少症の遺伝子解析も行っている。
その中で、私達は若年性動静脈血栓症と血小板減少が並行して多発している家系の遺伝子解析から、まだ機能が知られていないG蛋白共役型受容体遺伝子の変異を同定した。本家系での原因遺伝子は血小板減少と血栓性素因の両病態に関連していると考え、患者血小板の解析を進めており、私達が作成したモノクローナル抗体を用いて血小板機能と細胞内シグナル伝達との関連を解析している。本家系での病態が明らかになれば、その知見は血小板減少症および血栓症の新たな治療薬の開発戦略の基盤になると思われる。
悪性リンパ腫や骨軟部肉腫の進展と予後に関わる因子の解析
Analysis of the factors related to the progression mechanism and prognosis of ‘malignant lymphoma’ and ‘bone and soft tissue sarcoma’.
悪性リンパ腫の予後不良グループから、遺伝子クローニング法により腫瘍関連遺伝子を同定（びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫からAurora-A、濾胞性リンパ腫からAID、IRF-8、CD20 splicing variants等）し、これら遺伝子の解析を試みている（基礎研究）。
当科で特に経験の豊富なprimary ocular adnexal (POA) MALTリンパ腫の、臨床データ並びに発症病因の検討をおこなっている。このPOA- MALTリンパ腫の病因は不明とされており、患者検体からgenomic DNAを用いてその同定を試みている（基礎〜臨床研究）。
骨軟部肉腫（bone and soft tissue sarcoma）は希少がん（人口10万人当たり6人未満の腫瘍）の代表的疾患で、現在集約化治療が唱えられている。しかしながら、臨床的な検討から、集約化治療が必ずしも患者さんの予後に良い影響を与えているとは限らず、地域で治療に携わる腫瘍（内科）医の存在が必要である事を報告した（臨床研究）。
白血病・骨髄増殖性腫瘍における遺伝子異常
The gene abnormalities in leukemia, myeloproliferative neoplasm
白血病や骨髄増殖性腫瘍の発症・進展機構を分子レベルで検討している。これまでに、多くの白血病細胞株を樹立し、それらを用いて造血細胞の増殖・分化につき、サイトカインのシグナル伝達機構に焦点を当て解析してきた。また、新たな融合遺伝子異常を同定し、造血幹細胞の増殖・分化に関連あると思われる分子をgene silencing technology の手法を用いて解析を進めている。
その中でも、私達はZNF521 に注目して解析を行っている。この転写因子はヒトCD34陽性造血幹細胞や多くの急性骨髄性白血病細胞に高発現している。白血病細胞株のZNF521の発現を抑制することによって、多分化能を有する未熟造血細胞が赤血球系に分化することを初めて明らかにした。さらに、ZNF521のマウスホモローグであるEvi3遺伝子をノックアウトしたマウスを作製し、造血機能はもちろん、その生体内での機能を網羅的に解析している。
また、骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子異常としてJAK2変異、MPL変異、Calreticulin変異が発見されているが、それぞれの変異を有する患者の疾患の特徴について調査すると共に、その機構について解析を行っている。
膠原病の病態解析と新たな治療法の開発
Development of pathology analysis and new treatment of collagen diseases
膠原病は難治性で、新たな治療法の開発が望まれている。
これまでに生理活性物質を用いて効率よい寛容型樹状細胞の誘導法を確立した。さらに、これらを用いて抗原特異的制御性T細胞誘導法を確立し、新たな細胞療法を目指して研究をすすめている。対象疾患は、間接リウマチとシェーグレン症候群である。
膠原病・リウマチ疾患における新たな自己抗体
および活動性バイオマーカーに関する研究Study on new autoantibodies and activity biomarkers in collagen diseases and rheumatic diseases
膠原病・リウマチ疾患の診断・治療においては、その指標となる自己抗体や活動性バイオマーカーが重要である。
このため、無細胞タンパク質合成系や絶対定量プロテオーム解析を用いて、ループス腎炎やANCA関連血管炎の新たな自己抗体やバイオマーカーの研究をすすめている。ループス腎炎においては、新たな自己抗原としてRRP8やTNP-1を発見した。ANCA関連血管炎においては、厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班で集められた血清を用いて、target proteomicsの手法によって、TIMP-1など有望な活動性バイオマーカーを見出した。これらの研究成果はいずれも国際的に高く評価されている。現在、これらのマーカーが実臨床に役立つかどうか検証している。
SFTS発病・重症化機構に関わる宿主因子の探索的研究
Host factors related to Pathogenesis of SFTS (HoPS study)
重篤な感染症であるSFTSの有効な治療法を確立するためには、その発病・重症化機構を正しく理解する必要がある。本研究ではSFTSで見られる異型リンパ球に焦点を当て、患者検体を用いた遺伝子発現解析、抗体遺伝子配列レパトア解析等により異型リンパ球の特徴を明らかにしSFTS発病・重症化機構の解明を目指しており、当院もこの研究（代表機関：国立感染症研究所）に参加している。
重症熱性血小板減少症候群（SFTS）に対する
ウイルス特異的免疫応答の解析および臨床試験・治験Analysis of virus-specific immunological response and clinical studytrial for severe fever with thrombocytopenia syndrome(SFTS)
重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は2011年に中国で初めて報告された新興感染症であるが、その病態は不明な点が多い。我が国でも2013年以降患者の報告が相次いでおり、その解明が待たれている。私たちはSFTS症例では異型リンパ球の出現を認め、EBウイルスやヒトサイトメガロウイルス感染症などと異なり、この異型リンパ球がＢ細胞であることを明らかにした。つまり、通常のウイルス感染症とは免疫応答が異なることが示唆されるため、現在症例を蓄積し解析を行っている。
一方、本疾患は致死率が10～30%と極めて高く、有効な治療法が確立されていないため、治療法の確立も極めて重要な課題である。ファビピラビルは新興型インフルエンザが発生し、本剤を当該インフルエンザウイルスへ使用すると国が判断した場合のみ、患者への投与が検討される医薬品であるが、SFTSウイルスを感染させた動物を対象とした実験結果から、ファビピラビルがSFTSにも有効であることが示された。この結果を受け、当院ではこの薬剤を用いた医師主導型の臨床試験（2016年4月～2018年7月、多施設共同・オープンラベル・非対照試験）が行われた。また以後の企業治験（2018年～、多施設共同・オープンラベル・既存対照試験）にも参加している。これらの試験は既に終了し、良好な結果が得られており、ファビピラビルはSFTS患者に対する抗ウイルス薬として2023年5月に厚生労働省薬事・食品衛生審議会の部会で、薬事承認申請の優先審査など優遇措置を受けられる「希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）」の指定が認められ、臨床での使用が期待されている。
マダニ刺咬後の発熱疾患レジストリの構築
Establishment of a fever disease registry after tick bites.
日本全国における、マダニ媒介感染症が疑われるが原因不明の発熱疾患の症例のレジストリを構築し、症例情報と共に血液などの検体を収集し、原因微生物の同定を試みられており、当院もこの研究（代表機関：国立感染症研究所）に参加している。
COVID-19の流行状況やmRNAワクチンに対する抗体産生に関する観察研究
Observational studies on the prevalence of COVID-19 and antibody production to mRNA vaccines.
2019年に中国で初めて報告された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は世界的パンデミックとなり、現在も最も注目されている新興感染症の１つである。その流行状況は国や地域により異なっており、定期的なサーベイランスが必要である。これに加え、新規のmRNAワクチンの長期的な有効性や接種回数についての検証も十分とは言えない。当科では当院の職員や外来患者（免疫不全患者含む）を通じて長期的な観察研究を実施している。
HIV感染者・エイズ患者に対する
中核拠点病院の機能評価と医療体制の整備Functional assessment and medical system in AIDS Core Hospital for HIV/AIDS patients
四国地区は高齢化率が29%前後の地方であり、都市に比べ高齢者のHIV/AIDS患者が多いことに加え、HIV治療薬の劇的な進歩に伴い、患者の高齢化が更に進むことが予想されている。これまで、愛媛県下ではエイズ中核拠点病院に患者が集約されてきたが、HIV感染症が慢性疾患へと変化した今、地域の病院や介護療養施設に至るまで幅広い診療体制の構築が必要となっている。一方、疾患に対する偏見、不安、経験不足から他施設への紹介や受け入れに難渋することも少なくなく、地域への啓発活動も重要である。このような背景から、
①拠点病院を中心とした教育講演、意見交換、研修教材の作製
②愛媛県の高齢者施設におけるHIV感染症等に関する研修会の開催および実態調査
③福祉療養施設への出張研修、意見交換
④地域で実践的なポケット版小冊子の作製
⑤在宅介護職員への実地研修
を行い、愛媛県下のHIV/AIDS診療体制の充実に努め、更には同じ問題を抱えている四国の他県にもこの研究参加を促し、活動範囲の拡大を検討している。
