愛媛大学大学院医学系研究科

血液・免疫・感染症内科学(第一内科)研究について

研究内容

研究面では、血液、感染症、自己免疫疾患などを主な研究対象としており、分子・細胞生物学、免疫学、遺伝学、生化学的な側面から検討を加えています。

臨床の場で遭遇した問題点や疑問をテーマにした研究を展開しており、研究成果を臨床の場に還元し、治療成績の向上に貢献できる研究を目指しています。 研究成果は国内外の学会で発表するとともに、権威ある国際誌に論文を発表するように心掛けており、愛媛から世界に発信できる研究成果が得られるよう努力しています。

これまでの研究成果は業績欄を参照してください。

造血器腫瘍に対する
免疫療法の開発
Development of immunotherapy for hematologic malignancies

白血病に特異的に発現される蛋白を標的にその合成ペプチドを作製し、ペプチド特異的細胞傷害性T細胞(CTL)を誘導して、その機能と抗原認識機構の解析を行っている。現在までに白血病に特異的にいくつかの白血病特異エピトープを同定した。現在これらを標的とした免疫療法の第Ⅰ相臨床試験を実施している。さらに、CTL由来T細胞レセプター遺伝子導入や造血幹細胞を用いた再生医療の基礎研究を行っており、これらも臨床応用を目指している。

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血栓止血領域 Thrombosis and Hemostasis area

血小板は出血に対する生体防御反応としての生理的止血血栓と、血管内腔を閉塞し脳梗塞・心筋梗塞などの血栓症を招来する病的血栓の形成に深く関与している。私どもは病的血小板血栓形成機序の解明とその制御手段の開発をめざしている。特に、血小板表面にある粘着蛋白レセプターの機能に焦点を当て、遺伝子工学的手段を用いてそのレセプターの活性化機構を検討している。その結果、レセプター機能の発現に重要な部位のいくつかを分子レベルで同定した。これらの部位が機能を制御している機構を明らかにして、レセプター機能阻害剤の開発に結びつける方向で研究を進めている。
また、先天性凝固異常症の遺伝子解析を進めると共に、先天性血小板減少症の遺伝子解析も行っている。
その中で、私達は若年性動静脈血栓症と血小板減少が並行して多発している家系の遺伝子解析から、まだ機能が知られていないG蛋白共役型受容体遺伝子の変異を同定した。本家系での原因遺伝子は血小板減少と血栓性素因の両病態に関連していると考え、患者血小板の解析を進めており、私達が作成したモノクローナル抗体を用いて血小板機能と細胞内シグナル伝達との関連を解析している。本家系での病態が明らかになれば、その知見は血小板減少症および血栓症の新たな治療薬の開発戦略の基盤になると思われる。

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悪性リンパ腫の発症機構と予後因子の解析
Analysis of the onset mechanism and prognostic factors of malignant lymphoma

悪性リンパ腫の予後不良グループから、遺伝子クローニング法により腫瘍関連遺伝子を同定し、これらの遺伝子を解析している。
特に、細胞死抑制遺伝子であるIAPファミリーに注目し、これら遺伝子を分子標的とした、予後不良な悪性リンパ腫の治療応用を検討中である。
当科で経験した、約150例の悪性リンパ腫患者の臨床データならびに臨床サンプルから、統計学的手段を用いて複数の予後不良因子を同定した。この中でB細胞表面抗原であるCD21が、他の予後因子からは独立して患者予後に相関することを明らかにした。さらに、CD21の発現は、細胞接着因子LFA-1の発現を増強し、腫瘍進展を抑制するという結果が、基礎的な検討により得られている。
当科で特に経験の豊富なorbital MALTリンパ腫の、臨床データ並びに発症病因の検討をおこなっている。現在、このorbital MALTリンパ腫の病因は不明とされており、患者検体からgenomic DNAを用いてその同定を試みている。

白血病・骨髄増殖性腫瘍における遺伝子異常
The gene abnormalities in leukemia, myeloproliferative neoplasm

白血病や骨髄増殖性腫瘍の発症・進展機構を分子レベルで検討している。これまでに、多くの白血病細胞株を樹立し、それらを用いて造血細胞の増殖・分化につき、サイトカインのシグナル伝達機構に焦点を当て解析してきた。また、新たな融合遺伝子異常を同定し、造血幹細胞の増殖・分化に関連あると思われる分子をgene silencing technology の手法を用いて解析を進めている。
その中でも、私達はZNF521 に注目して解析を行っている。この転写因子はヒトCD34陽性造血幹細胞や多くの急性骨髄性白血病細胞に高発現している。白血病細胞株のZNF521の発現を抑制することによって、多分化能を有する未熟造血細胞が赤血球系に分化することを初めて明らかにした。さらに、ZNF521のマウスホモローグであるEvi3遺伝子をノックアウトしたマウスを作製し、造血機能はもちろん、その生体内での機能を網羅的に解析している。
また、骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子異常としてJAK2変異、MPL変異、Calreticulin変異が発見されているが、それぞれの変異を有する患者の疾患の特徴について調査すると共に、その機構について解析を行っている。

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膠原病の病態解析と新たな治療法の開発
Development of pathology analysis and new treatment of collagen diseases

膠原病は難治性で、新たな治療法の開発が望まれている。

これまでに生理活性物質を用いて効率よい寛容型樹状細胞の誘導法を確立した。さらに、これらを用いて抗原特異的制御性T細胞誘導法を確立し、新たな細胞療法を目指して研究をすすめている。

膠原病・リウマチ疾患における新たな自己抗体
  および活動性バイオマーカーに関する研究
Study on new autoantibodies and activity biomarkers in collagen diseases and rheumatic diseases

膠原病・リウマチ疾患の診断・治療においては、その指標となる自己抗体や活動性バイオマーカーが重症である。
このため、無細胞タンパク質合成系や絶対定量プロテオーム解析を用いて、ループス腎炎やANCA関連血管炎の新たな自己抗体やバイオマーカーの研究を進めている。

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