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抄読会要約まとめのご報告(第8回目)
 

お知らせ

第三内科で行われた抄読会の内容要約を週1回、同門メールにて現在までお知らせしてまいりました。第三内科ホームページ上でも抄読会内容を確認したいという希望がありましたので、定期的に今後更新してまいります。

第8回目報告をさせていただきます。

[過去抄読会要約のURLリンク]

平成23年 5月

       6月

       7月

       8月

       9月

      10月

     12月

抄読者 陳 式儀
論文名 Subcutaneous Adipose Tissue Macrophage Infiltration Is Associated With Hepatic and Visceral Fat Deposition, Hyperinsulinemia, and Stimulation of NF-κB Stress Pathway
著者 Kim-Anne Lê, Swapna Mahurkar1, Tanya L. Alderete, Rebecca E. Hasson, Tanja C. Adam, Joon Sung Kim, Elizabeth Beale, Chen Xie, Andrew S. Greenberg, Hooman Allayee and Michael I. Goran
reference Diabetes, 2011, November
サマリー
OBJECTIVE To examine in obese young adults the influence of ethnicity and subcutaneous adipose tissue (SAT) inflammation on hepatic fat fraction (HFF), visceral adipose tissue (VAT) deposition, insulin sensitivity (SI), β-cell function, and SAT gene expression.

RESEARCH DESIGN AND METHODS SAT biopsies were obtained from 36 obese young adults (20 Hispanics, 16 African Americans) to measure crown-like structures (CLS), reflecting SAT inflammation. SAT, VAT, and HFF were measured by magnetic resonance imaging, and SI and β-cell function (disposition index [DI]) were measured by intravenous glucose tolerance test. SAT gene expression was assessed using Illumina microarrays.

RESULTS Participants with CLS in SAT (n = 16) were similar to those without CLS in terms of ethnicity, sex, and total body fat. Individuals with CLS had greater VAT (3.7 ± 1.3 vs. 2.6 ± 1.6 L; P = 0.04), HFF (9.9 ± 7.3 vs. 5.8 ± 4.4%; P = 0.03), tumor necrosis factor-α (20.8 ± 4.8 vs. 16.2 ± 5.8 pg/mL; P = 0.01), fasting insulin (20.9 ± 10.6 vs. 9.7 ± 6.6 mU/mL; P < 0.001) and glucose (94.4 ± 9.3 vs. 86.8 ± 5.3 mg/dL; P = 0.005), and lower DI (1,559 ± 984 vs. 2,024 ± 829 ×10−4 min−1; P = 0.03). Individuals with CLS in SAT exhibited upregulation of matrix metalloproteinase-9 and monocyte antigen CD14 genes, as well as several other genes belonging to the nuclear factor-κB (NF-κB) stress pathway.

CONCLUSIONS Adipose tissue inflammation was equally distributed between sexes and ethnicities. It was associated with partitioning of fat toward VAT and the liver and altered β-cell function, independent of total adiposity. Several genes belonging to the NF-κB stress pathway were upregulated, suggesting stimulation of proinflammatory mediators.

抄読者 多田 藤政
論文名 Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults : prospective cohort study
著者 Lazo M, Hernaez R, Bonekamp S, Kamel IR, Brancati FL, Guallar E, Clark JM.
reference BMJ. 2011 Nov 18;343:d6891. doi: 10.1136/bmj.d6891.
サマリー
【目的】

アメリカ国民におけるNASH、NAFLDと死亡(特に心血管疾患、癌、肝疾患関連死亡)との関連を調査した

【デザイン】

prospective cohort study

【Setting】

US third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)を使用し2006年までの死亡について観察期間を18年又はそれ以上でfollow upした。US NHANES IIIはインタビューと身体所見とラボデータを含んでおり1988年から1994年の間にエントリーされた20歳~74歳の14797例を対象としている。今回はそのうち腹部エコーがされていない、hepatic steatosisの評価がされていない、死亡のfollowがされていない、重要な共変数がない、アルコール大量摂取者やhepatic steatosis関連の内服をしているものや、HBV、HCVによる肝炎、ヘモクロマトーシスを除く、11371例を解析の対象とした。腹部エコーで中等度から高度の脂肪肝がみられたものをNAFLDと定義し、さらにB型肝炎C型肝炎以外で肝酵素の上昇を伴うものをNASHと定義し検討した。

【結果】

今回の定義に基づくNASH、NAFLDの有病率はそれぞれ3.1%、16.4%であった。NAFLDにおいて健常者(脂肪肝を伴わないもの)と比較しすべての死亡に対するhazard ratioは0.92、心疾患による死亡でhazard ratioは0.86、癌による死亡でhazard ratioは0.92、肝疾患による死亡でhazard ratioは0.64であった。NASHにおいて健常者(脂肪肝を伴わないもの)と比較しすべての死亡に対するhazard ratioは0.80、心疾患による死亡でhazard ratioは0.59、癌による死亡でhazard ratioは0.53、肝疾患による死亡でhazard ratioは1.17であった。

【結論】

NASHにおいて肝関連死亡リスクは増加するが、NAFLDにおいては心血管疾患、癌、肝疾患による死亡のリスクを増加させることとは関係がなかった。

抄読者 畔元 信明
論文名 Rapid cancer Detection by Topically Spraying a γ-Glutamyltranspeptidase-Activated Fluorescent Probe
著者 Urano Y, Skabe M, Kosaka N, et al.
reference Science Translational Medicine 2011; 110: 110-119
サマリー
【背景】

肉眼で認識できる小さな癌病巣には限界がある。また外科手術時、内視鏡治療時においても正常組織と癌組織の境界を正確に判定するのには限界がある。蛍光プローブを用いて小さな病巣を肉眼で認識できるようにする試みが、過去にも行われてきたが、感度が悪かったり、長時間必要であったりと問題があった。またいくつかの癌にはγ-Glutamyltranspeptidase (GGT)が高発現しているとの報告がある。そこで筆者らはGGTと出会うことで強く発光するγ-Glutamyl hydroxymethyl rhodamine green (gGlu-HMRG)を用いて微小な癌の検出をマウスを使って検討した。

【結果】

In vitroの研究では、11のovarian cancerのcell lineにおいてgGlu-HMRGを使用すると、活性化され、発光した。Human ovarian cancerを腹膜播種させたモデルマウスを用いてのin vivoの研究でも同様にgGlu-HMRGが活性化され、1分程度で発光した。

【結論】

gGlu-HMRG probeは微量の噴霧で短時間に癌部位に肉眼で確認できるほどの強い蛍光を得ることができ、外科手術、内視鏡手術への応用が期待できる。

抄読者 山西 浩文
論文名 Intratumor T helper type 2 cell infiltrate correlates with cancer-associated fibroblast thymic stromal lymphopoietin production and reduced survival in pancreatic cancer
著者 De Monte L, Reni M, Tassi E, Clavenna D, Papa I, Recalde H, Braga M, Di Carlo V, Doglioni C, Protti MP
reference J Exp Med. 2011 Mar 14;208(3):469-78. Epub 2011 Feb 21.
サマリー
膵癌は極めて進行性の疾患であり、Th2細胞を主体とする細胞浸潤を伴う繊維形成がみられる。今回の検討で、Th2細胞、Th1細胞のマーカーであるGATA3とT-betの比が膵癌の独立した予後予測因子になることわかった。外科的加療を受けた膵癌患者において、この比が平均より低いと予後は有意に長くなり、このことは膵癌の進行においてTh2の炎症が関与していることを示している。筆者らは樹状細胞を介して免疫をTh2に偏移させるサイトカインTSLPに着目し、膵癌患者においてTh2に免疫が偏移する理由について検討を行った。膵癌由来のTNF-α、IL-1βが腫瘍関連繊維芽細胞を活性化されることでTSLPが分泌され、TSLPにより樹状細胞はナイーブT細胞をTh2細胞に分化させることが確認された。TSLPの影響を受けた樹状細胞は腫瘍間質やドレナージリンパ節に存在していたが、非ドレナージリンパ節には存在しなかった。

 以上の結果は、膵癌と腫瘍関連繊維芽細胞とのクロストークによりTSLP依存性にTh2の炎症が生じ、患者の予後を悪化させることを示している。腫瘍関連繊維芽細胞からのTSLP産生を抑制することは患者の予後を改善するかもしれない。

抄読者 森 健一郎
論文名 Narrow-band imaging as an alternative to chromoendoscopy for the detection of dysplasia in long-standing inflammatory bowel disease

:a prospective,randomaized,crossover study

著者 Pellisé M, López-Cerón M, Rodríguez de Miguel C, Jimeno M, Zabalza M, Ricart E, Aceituno M, Fernández-Esparrach G, Ginès A, Sendino O, Cuatrecasas M, Llach J, Panés J.
reference Gastrointestinal Endoscopy 2011 Oct;74(4):840-8. Epub 2011 Jul 29.
サマリー
【背景】

長期経過したUCの全大腸炎型などのcolitic cancerのhigh risk群に対し、海外では10cm毎にrandom biopsyを行う手法も行われていたが、時間もコストもかかり有用性も明確ではないため日本のガイドラインではあまり推奨されていない。最近海外では色素内視鏡の方が有用であるとされている。また、最近では長期経過したIBD患者のintraepithelial neoplasia(上皮内腫瘍性病変、low and high grade dysplasia,cartinoma)をみつける

新しい手法としてNBIが色素内視鏡に代わるものとされており、今回の論文では色素内視鏡とNBIでprospectiveにどちらが有用であるかを検討している。

【対象及び方法】

8年以上経過した非活動性のIBD患者60人を対象とし、最初の検査として両者をrandomに割り付け、最終的に両方で検査を行い、病理学的に評価して、両者の陽性率、偽陽性率、見落とし率を比較した。

【結果】

検査時間(cecumまで挿入してからの時間)は色素内視鏡群で平均26分、NBI群では15分と有意差を持ってNBI群で短いという結果であった。

また、2回の検査で計13人、合計22の病変(intraepithelial neoplasia)がみつかり、

色素内視鏡での陽性率は5.8%(12/208)、NBIでは10%(10/136)であり陽性率はややNBI群で高く、偽陽性率はNBI群で優位に低く無駄な生検はNBI群で少ないという結果であった。しかし見落とした病変の率は色素内視鏡では13.6%(3/22)、NBIでは31.8%(7/22)と有意差はなかったがNBI群で高かった。これはNBIでは血管や微細構造などより細かい観察ができる一方で画面が暗く、全体を見渡すことが困難であるためではないかと考察している。

抄読者 眞柴 寿枝
論文名 Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1
著者 Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, Reindollar R, Rustgi V, McPhee F, Wind-Rotolo M, Persson A, Zhu K, Dimitrova DI, Eley T, Guo T, Grasela DM, Pasquinelli C.
reference N Engl J Med. 2012 Jan 19;366(3):216-24.
サマリー
【対象】

・HCV genotype 1

・現行の治療に反応しなかった患者 21例

 (ペグインターフェロン+リバビリン併用療法を 12 週間以上行っても HCV RNA が 2 log10 以上低下しなかった患者)

【方法】

daclatasvir NS5A 複製複合体阻害薬 (60 mg 1 日 1 回)

asunaprevir NS3 プロテアーゼ阻害薬 (600 mg 1 日 2 回)

A 群(11 例):上記2剤のみ投与

B 群(10 例):上記2剤にペグインターフェロンα-2a+リバビリンを併用

【結果】

A 群(11例)

4 例(36%) SVR(治療後 12 週、24 週ともに)

{1a 型 9 例中 2 例,1b 型 2 例中 2 例}

1 例 治療終了時に SVR ⇒終了後に再発

6 例 治療中にウイルス再燃  全例で耐性変異あり

{6例とも 1a 型}

B 群(10例)

10例 (治療後 12 週)SVR  うち 9例 (治療後 24 週)SVR

【結論】

・daclatasvir、asunaprevirの2剤のみでSVR を達成できた

・ペグインターフェロンα-2a+リバビリンと併用すると、さらに高い SVR 率が達成された。

抄読者 畔元 信明
論文名 Gemcitabine and oxaliplatin with without erlotinib in advanced biliary-tract ancer: a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study.
著者 Lee J, Park SH, Chang HM, Kim JS, Choi HJ, Lee MA, Jang JS, Jeung HC, Kang JH, Lee HW, Shin DB, Kang HJ, Sun JM, Park JO, Park YS, Kang WK, Lim HY.
reference Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):181-8. Epub 2011 Dec 20.
サマリー
【背景】

ゲムシタビンとプラチナ製剤の併用は進行胆道癌に対する標準化学療法となっている。またエルロチニブ単剤の胆道癌に対する有用性がphase 2 studyとして報告され、また膵癌に対するゲムシタビン+エルロチニブ療法の有用性が報告されている。

筆者らは進行胆道癌に対するゲムシタビン+オキサリプラチン+エルロチニブ療法の有用性を明らかにする目的で検討を行った。

【方法】

この研究は非盲検試験、無作為試験、phase 3 trialである。対象は胆道癌(胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を含む)。Primary endpointはprogression-free survivalとした。

【結果】

ゲムシタビン+オキサリプラチン群が133例、エルロチニブ併用群が135例。両群間のprogression-free survivalは4.2ヵ月と5.8ヵ月で有意差はなかった(p=0.087)。同様にoverall survivalについても有意差はみられなかった。しかしながら、奏効率は16% VS. 30%と有意にエルロチニブ併用群で高かった(p=0.005)。サブグループ解析を行ったところ、胆管癌単独で同様の検討を行うと、progression-free survivalは3.0ヵ月と5.9ヵ月で有意にエルロチニブ併用群で長かった。

【結論】

胆管癌においてゲムシタビン+オキサリプラチン+エルロチニブ併用療法は治療のoptionとなり得る。

抄読者 小泉 洋平
論文名 Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer.
著者 Giancarlo Agnelli, M.D., Daniel J. George, M.D., Ajay K. Kakkar, M.B., B.S., Ph.D.,William Fisher, M.D., Michael R. Lassen, M.D., Patrick Mismetti, M.D.,Patrick Mouret, M.D., Umesh Chaudhari, M.D., Francesca Lawson, M.D.,and Alexander G.G. Turpie, M.D., for the SAVE-ONCO Investigators
reference The new England journal of medicine
サマリー
【背景】

・静脈血栓は、癌患者にしばしばみられる合併症の一つである

・静脈血栓は長期入院、手術、化学療法がrisk factorとなる

・化学療法を受ける患者の静脈血栓のriskは、部位、stage、レジメン、年齢、PS等が影響する

【対象と方法、結果】

癌化学療法を受けている患者3212人を対象に、超低分子量ヘパリンsemuloparinの静脈性血栓塞栓症予防効果を二重盲検プラセボ対照試験で評価(SAVE-ONCO study)。静脈性血栓塞栓症発生率は介入群で1.2%、対照群で3.4%(ハザード比0.36)だった。大出血発生率は介入群1.2%、対照群1.1%で、出血の明らかな増加は見られなかった。

【結論】

癌化学療法を受けている患者に対するSemuloparinの投与はプラセボ群と比較して、有意に深部静脈血栓症や、肺梗塞・脳梗塞といった合併症のリスクを減少させる。

抄読者 山本 晋
論文名 Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials
著者 Tina Vilsbøll , Mikkel Christensen , Anders E Junker , Filip K Knop , Lise Lotte Gluud
reference BMJ 2012;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771 (Published 10 January 2012)
サマリー
【背景、目的】

2型糖尿病、あるいは糖尿病のない肥満患者におけるGLP-1受容体作動薬の治療について検討する。

【方法】

BMI25以上で2型DMの患者およびDMのない肥満例を無作為比較試験した。

Exenatide 1日2回、1日1回、あるいはliraglutideで少なくとも20週間臨床的に適切な投与量で使用した。controlとしてプラセボ、経口糖尿病薬あるいはインシュリンで行った。

【結果】

25のトライアルが分析され、GLP-1受容体作動薬は対照群より大きな減量を示した。

2型糖尿病を有する患者(対照群との平均減量差2.8kg)、非糖尿病患者(同3.2kg)のいずれにも減量効果が見られた。全体的分析では、GLP-1受容体作動薬は、血圧、コレステロールおよび血糖コントロールに有用な効果があったが、肝酵素には有効な変化がなかった。GLP-1受容体作動薬の有害事象としては、低血糖ではなく吐き気、下痢および嘔吐などの消化器症状があった。

【結論】

今回の調査では、2型糖尿病の有無にかかわらずの肥満患者でGLP-1受容体作動薬の治療が減量に結びつくということを示した。

抄読者 Shiyi Chen
論文名 Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death biomarkers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis
著者 Joka D, Wahl K, Moeller S, Schlue J, Vaske B, Bahr MJ, Manns MP, Schulze-Osthoff K, Bantel H.
reference Hepatology, 2012, Feb
サマリー
Background: Fibrosis and steatosis are major histopathological alterations in chronic liver diseases. Liver biopsy remains the reference standard for disease staging despite limitation of sample errors and the risk of complication. Simple and noninvasive methods are needed for assessing disease activity.

Objects and methods: Because hepatocyte cell death is considered a crucial pathogenic factor, serum biomarkers of cell death were evaluated to predict different stages of fibrosis and steatosis in 121 patients with chronic liver disease. They compared the M30 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), which detects a caspase-cleaved cytokeratin-18 (CK-18) fragment and thereby apoptotic cell death, with the M65 ELISA, which detects both caspase-cleaved and uncleaved CK-18 and thereby overall cell death.

Results: Both biomarkers significantly discriminated patients with different fibrosis stages from healthy controls. However, whereas both markers differentiated low or moderate from advanced fibrosis, only the M65 antigen could discriminate even lower stages of fibrosis. The M65 assay also performed better in distinguishing low (≤10%) and higher (>10%) grades of steatosis. In a subgroup of patients, we evaluated the biomarkers for their power to predict nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Importantly, both markers accurately differentiated healthy controls or simple steatosis from NASH. However, only serum levels of M65 antigen could differentiate simple steatosis from healthy controls.

Conclusion: Cell death biomarkers are potentially useful to predict fibrosis, steatosis, or NASH. Compared with the widely used apoptosis marker M30, the M65 assay had a better diagnostic performance and even differentiated between lower fibrosis stages as well as between healthy individuals and patients with simple steatosis.

抄読者 多田 藤政
論文名 A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.
著者 Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A,et al.
reference Nature. 2012 Jan 11;481(7382):463-8. doi: 10.1038/nature10777.
サマリー
運動は哺乳類のさまざまな臓器系に有益な効果を及ぼしており、運動が筋肉に及ぼす効果のうちで最もよく知られているものの中には、転写コアクチベーターのPPARγコアクチベーター1α(PGC1–α)が関与する効果がある。

今回我々はマウスを用いて、筋でのPGC1–αの発現は、膜タンパク質FNDC5の発現増加を促進することを示す。FNDC5は切断され、今回新たに同定されたホルモンであるイリシン(irisin)として分泌される。

イリシンは、培養および in vivo の白色脂肪細胞に作用し、UCP1の発現、また褐色脂肪様分化の広範なプログラムを刺激する。イリシンはマウスおよびヒトで運動によって誘導され、また、マウスでイリシンの血中濃度が少し上昇すると、運動量や摂食量に変化がなくてもエネルギー消費量が増加する。その結果、肥満およびグルコース恒常性が改善される。

イリシンは、ヒトの代謝性疾患や、運動によって改善が見られる他の疾患の治療に有用となる可能性がある。

抄読者 竹治 智
論文名 Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): phase 3 open-label, randomised controlled traial
著者 Yung-Jue Bang et al, for the CLASSIC trial investigators
reference Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. Epub 2012 Jan 7
サマリー
【背景】

切除可能胃癌において、胃切除術+D2郭清が日本、韓国のみならず、欧米おいても推奨されるようになっている。術後補助化学療法は患者の予後を改善するが、D2郭清が行われた場合の術後補助化学療法の有効性についてはまだ大規模試験において調べられていない。そこで、Stage II-III Bの胃癌患者に対し、D2郭清を伴う胃切除術後に、術後補助化学療法としてカペシタビン/オキサリプラチン(CapeOx)併用療法を行った場合と行いわない場合での無再発生存期間について調べた。

【方法】

The capecitabine and oxaliplatin adjuvant study in stomach cancer (CLASSIC) study は、韓国、中国、台湾の37施設において行われた多施設無作為非盲検第3相試験である。

Stage II-IIIB対しD2郭清を含む治癒切除された1035名の胃癌患者を無作為に割り付け2郡に割り付けた。

【結果】

無再発生存率は術後補助化学療法を施行した群で74%(95%CI 69-79)、手術のみの群で59% (95% CI 53-64)であり、ハザード比は0.56, 95% CI 0.44-0.72 ; p<0.0001)。Grade3または4の有害事象は、手術のみの群では6%、術後化学療法施行群では56%である。最も共通した有害事象はNausea (n=326)、好中球減少(n=300)、食欲低下であった。

【結論】

すなわち、手術可能な胃癌において、D2郭清を伴う胃切除術後に術後化学療法としてカペシタビンとオキザリプラチンの併用療法を行うことは、治療法の一つの選択肢である。

抄読者 Shiyi Chen
論文名 Macrophage-derived Wnt opposes Notch signaling to specify hepatic progenitor cell fate in chronic liver disease
著者 Boulter L, Govaere O, Bird TG, Radulescu S, Ramachandran P, Pellicoro A, Ridgway RA, Seo SS, Spee B, Van Rooijen N, Sansom OJ, Iredale JP, Lowell S, Roskams T, Forbes SJ
reference Natrue Medicine, 2012, April
サマリー
Background:

During chronic liver disease, a population of bipotent hepatic progenitor cells (HPCs) becomes activated to regenerate both cholangiocytes and hepatocytes. It is necessary to understand the mechanisms in liver regeneration with both scar formation and restoration of a functional epithelium. The Notch and Wnt signaling pathways have been implicated in the lineage specification of cholangiocytes and hepatocytes, respectively. In this study, Notch and Wnt signaling during lineage specification have studied in biliary repair and hepatocyte regeneration where ductular reactions form and HPCs (HPCs) are activated.

Objects and Results:

Tissue from patients and mouse models of biliary regeneration and hepatocellular regeneration were used in this study. During biliary regeneration, expression of Jagged 1 (a Notch ligand) by myofibroblasts promoted Notch signaling in HPCs and thus their biliary specification to cholangiocytes. Alternatively, during hepatocyte regeneration, macrophage engulfment of hepatocyte debris induced Wnt3a expression. This resulted in canonical Wnt signaling in nearby HPCs, thus maintaining expression of Numb (a cell fate determinant) within these cells and the promotion of their specification to hepatocytes. By these two pathways adult parenchymal regeneration during chronic liver injury is promoted.

In severe liver disease, marked ductular reac­tions and failure of adequate hepatocyte regeneration is often seen. Understanding the biology of this process may provide a therapeutic target for stimulating more proper regeneration.

In severe liver disease, marked ductular reac­tions and failure of adequate hepatocyte regeneration is often seen. Understanding the biology of this process may provide a therapeutic target for stimulating more proper regeneration.

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消化器・内分泌・代謝内科学
(第三内科)
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